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捕鱼可以退钱的 《柳叶刀-风湿病学》新洞见:原发性干燥综合征不应该只有两种亚型?!


点击:98 作者:锄大地 日期:2019-12-24 08:45:10

然而,许多患者并不能归入这些亚型,而且此分类并没有一致的标准。我们需要一种稳健的分类方法,把疾病的异质性与病理生理、生物学和治疗反应联系起来。

总的来说,本研究中通过根据不同的症状对原发性干燥综合征患者进行分层,提示不同的临床表现及病理生物学表型,对不同免疫调节治疗方法的治疗反应不同。通过这些分析这四个亚组的实验数据,我们发现,与安慰剂相比,HSB亚组使用羟基氯喹治疗更有效,而DDF亚组使用的利妥昔单抗效果更佳。

原发性干燥综合征是一种慢性、免疫介导的炎症性疾病,其特征是眼和口腔干燥、肌肉骨骼疼痛、疲劳和淋巴瘤风险增加。不同个体之间的症状严重程度差异很大:

焦虑和抑郁为常见的共存症状,可能与疾病的临床表现相关。

小 结

柳叶刀发表新洞见

尽管分层医学在肿瘤学方面取得了相当大的成功,但在免疫介导的炎症疾病方面进展缓慢。与临床终点和靶组织明确的癌症不同,许多免疫介导的炎症性疾病的临床表现多种多样。这种异质性也给如何确定适当的临床终点、衡量临床试验中治疗的有效性带来了挑战。

除了评估了这些亚组之间的临床表现差异之外,研究同时评估了四个亚组实验学指标的差异。研究表明,四组的淋巴细胞计数、抗SSA和抗SSB抗体阳性率、血清IgG、无κ轻链、β2-微球蛋白和CXCL13浓度以及外周血中差异表达的转录组模块均存在显著差异。

注:A图显示了ESSPRI和HADS评分、疼痛、疲劳、干燥评分的患者症状评分的聚类分析结果,焦虑和抑郁。(B)每一组患者的症状评分用中位数(IQR)表示。ESSPRI=EULAR干燥综合征患者报告指数。HADS=医院焦虑抑郁量表。

传统上,原发性干燥综合征患者被认为由两种亚型组成,即以腺性症状为主的亚型和腺外症状(全身症状为主)的亚型。

注:JOQUER试验结果表明,与安慰剂相比,羟基氯喹的使用在治疗24周内没有改善症状。

本研究基于症状的分层方法不仅代表了分层医学的一种新方法,而且还代表了将病理生物学与症状学联系起来的一种原始策略,类似的分层方法也可能对其他慢性免疫介导疾病的治疗有用。

2019年10月,柳叶刀发表了一项的多维特征和随机临床试验观察队列研究结果。

[1]Lancet Rheumatol 2019;1: e85–94

JOQUER试验是研究羟氯喹治疗干燥综合征的III期临床试验。TRACTISS试验主要研究利妥昔单抗治疗干燥综合征的III期临床试验。以上两个试验的结果都是令人失望的。在两个研究组中,ESSPRI评分的变化总体治疗效果没有统计学意义。

这项研究并非没有局限性。虽然聚类分析是一种有用的探索性工具,但该方法对聚类方法和评价指标的选择比较敏感,但对最优方法还没有达成共识。然而该研究表明基于症状的分层是一种稳健且有临床意义的方法,解决了患者体验的临床异质性,反映了病理生物学特征和治疗反应的差异。当然,本研究不排除还有其他分层策略存在。

研究选取了在英国原发性干燥综合征登记处(UKPSR)的病例(n=608)中,根据干燥综合征患者的五个常见的症状(疼痛、疲劳、干燥、焦虑和抑郁)分成四个亚组,分别为:低症状负担(LSB)亚组、高症状负担(HSB)亚组、以干燥为主的疲劳(DDF)亚组和以疼痛为主的疲劳(PDF)亚组。

本文作者:姚小燕

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有些表现为难以忍受的疼痛和干燥, 有些表现为衰弱和易疲劳, 有些却几乎没有/很少有不适症状。 展开全文 首先,本研究为进一步探讨本病的发病机制开辟了新的研究途径。 第二,我们发现,不同的患者亚组对羟基氯喹和利妥昔单抗的反应不同,可能有助于这些患者的个性化护理。 此外,我们基于症状的分层可以快速制定分层和临床管理计划,而无需复杂的实验室分析。 最后,本研究提出的分层工具可能会对临床试验设计产生实质性影响,从患者分层和相应的临床研究终点来看,提高效率和降低药物开发成本,在设计原发性干燥综合征的未来临床试验时,应该考虑这些基于症状的亚组的差异。

该病目前没有特效的治疗方法,以致该病每年带来的直接和间接的医疗费用负担仍旧巨大。

在TRACTISS试验中,由于已知利妥昔单抗靶向B细胞,我们推测DDF亚组比其他亚组更可能对利妥昔单抗作出反应,因为DDF亚组具有最高的成熟B细胞转录模块评分、血清κ-FLC和LAM-FLC、β2-微球蛋白和CXCL13浓度。

本文首发:医学界风湿肾病频道

[3]Arthritis Rheumatol. 2017; 69: 1440-1450 (TRACTISS试验)

本研究揭示了原发性干燥综合征患者亚群的存在,对干燥综合征的临床管理、试验设计和治疗方法的发展均具有重要意义。

[2]JAMA. 2014;312(3):249-258. (JOQUER试验)

正如预期的那样,DDF亚组的腺功能最差。在UKPSSR队列中,DDF亚组的淋巴瘤患病率也最高。一直以来,DDF亚组的血清CXCL13浓度最高(与原发性干燥综合征综合征患者中的淋巴瘤有关),β2-微球蛋白水平最高(恶性淋巴瘤预后不良的标志,与B细胞信号相关的基因表达改变,生发中心、淋巴增殖性疾病和氧化应激有关。然而,需要长期的研究来证实DDF亚群与淋巴瘤发展的关系。

本研究重新分析了这两个来自挪威和法国的试验的数据,根据临床表现(疼痛、疲劳、干燥、焦虑和抑郁)分成四个亚组,以评估不同亚组对羟基氯喹以及利妥昔单抗治疗反应的差异。

和许多其他免疫介导炎症性疾病一样,疾病的异质性是原发性干燥综合征患者有效治疗的主要障碍。

原发性干燥综合征患者存在不同亚群

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然而,当基于亚组分层重新分析统计后,却发现HSB亚组使用羟基氯喹治疗有效有统计学意义,而DDF亚组中,使用利妥昔单抗治疗效果更好。

注:TRACTISS试验研究结果表明利妥昔单抗在干燥综合征既没有临床疗效也没有临床疗效.

参考文献:

原标题:《柳叶刀-风湿病学》新洞见:原发性干燥综合征不应该只有两种亚型?!

注:在JOQUER试验中,研究发现HSB亚组的ESSPRI评分显著降低(即临床表现改善)。在TrAcPSS试验中,我们发现对ESSPRI评分没有统计学上的显著影响,但DDF组中的患者在接受利妥昔单抗治疗48周时,患者的无刺激唾液流和刺激唾液流量显著升高。另外在两个试验中均未观察到其他亚组的治疗效果。

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